21. Puis-je demander une méthode de test pour le niveau de contamination et la résistance à la chaleur (valeur D) du micro-organisme avant la stérilisation ?
Réponse : le niveau de contamination microbienne est généralement intercepté par filtration membranaire, puis transféré à la surface du milieu solide, cultivé et compté. Le volume de filtration et le nombre d'interceptions de micro-organismes doivent être payés pour assurer un taux de détection suffisant (rendement de filtration suffisant) et une comptabilisation (trop de micro-organismes interceptés pour être comptés).
22. Comment calculer la quantité d'inoculation en fonction de la valeur D ?
Ni est le nombre d'inoculations de spores thermotolérantes avec un indicateur biologique ; Aucune limite de micro-organismes contaminés avant la stérilisation ; Do est la valeur D maximale admissible des micro-organismes contaminés ; Di est la valeur D des spores thermotolérantes de l'indicateur bio-.
23. Pour les produits stérilisés finaux par la méthode de probabilité résiduelle, si le micro-organisme de chaque lot est limite avant la stérilisation et que la durée limite du test est de 72 heures, alors que le cycle de production continu réel est beaucoup plus court que 72 heures, le résultat du test n'est qu'une référence au niveau de garantie aseptique du produit stérilisé ?
Réponse : Il est évident que le résultat du test de la teneur en micro-organismes avant la stérilisation est loin derrière le processus de production et n'est pas destiné au contrôle intermédiaire du lot de produits actuel.
L'importance de l'inspection : premièrement, pour évaluer le niveau d'assurance aseptique de ce lot de produits ; deuxièmement, après avoir accumulé des données sur le contenu microbien de nombreux lots avant la stérilisation pendant une longue période, l'état de la contamination microbienne de chaque processus du système de production avant la stérilisation peut être entièrement évalué, afin d'indiquer si le système de production peut contrôler efficacement la contamination microbienne à un niveau bon niveau et s'il doit être amélioré.
24. Puis-je demander la méthode d'étude des espèces et la quantité de micro-organismes ? Le matériel nécessaire ? Si la méthode de probabilité résiduelle est adoptée, est-il nécessaire de déterminer le niveau de micro-organismes dans le processus de production, et de combien le coût sera-t-il augmenté s'il est introduit ? En tant que grand fabricant de perfusions, un laboratoire microbiologique spécial devrait-il être établi pour détecter le niveau de contamination microbienne avant la stérilisation par la méthode de probabilité résiduelle ?
Réponse : Le degré de contamination microbienne-c'est-à-dire la quantité peut être examinée conformément à la méthode d'essai de la limite microbienne de la Pharmacopée ; les espèces de micro-organismes peuvent être identifiées à leur tour à partir des aspects suivants :
1) Observer la morphologie de la colonie à l'œil nu ;
2) Morphologie et mobilité en microscopie ;
3) Test biochimique général : coloration de Gram ou test KOH à 3 % ;
4) Identification biochimique (c'est-à-dire test API) pour identifier les espèces
Lors de l'utilisation de la méthode de probabilité résiduelle, le niveau de contamination microbienne du produit avant la stérilisation doit être détecté, y compris le test d'ébullition des bactéries contaminées (par exemple 100 degrés, 15 minutes) et le comptage microbien.
Le laboratoire microbiologique est essentiel pour les fabricants d'injections, et ses fonctions de base devraient inclure le test de limite microbienne des matières premières et auxiliaires, le test de contamination microbienne avant la stérilisation, le test aseptique du produit, le test d'endotoxine bactérienne, l'inspection dynamique de l'environnement de production (nombre de particules d'air, bactéries flottantes et bactéries de sédimentation). Les laboratoires qualifiés peuvent également effectuer les travaux suivants : identification des micro-organismes (il est recommandé que le laboratoire central du groupe procède à l'identification des API), étalonnage des indicateurs biologiques (c'est-à-dire détermination de la valeur D, il est suggéré que le laboratoire central de le groupe d'entreprises effectue ce travail).
25. Est-il nécessaire de vérifier le processus de stérilisation pour une méthode de sur-stérilisation ? Quelle est la différence entre le processus de recherche et développement de produits et la vérification dans la production réelle de la méthode des probabilités résiduelles ?
Réponse : bien sûr, une vérification est requise. Article 83 de l'annexe EU CGMP : tous les processus de stérilisation doivent être vérifiés. La méthode des probabilités résiduelles est la conception du processus de stérilisation, qui doit elle-même être vérifiée et confirmée.
26. La méthode de sur-élimination est-elle certaine qu'il n'y a pas besoin de tests de provocation microbienne ?
Réponse : La connotation de la méthode de sur-destruction est que le nombre de micro-organismes dans le produit est réduit de 12 logarithmes, et le test de provocation microbienne consiste à prouver que la probabilité résiduelle de micro-organismes n'est pas supérieure à 10- 6, la méthode de sur-destruction ne peut donc pas effectuer de tests de provocation microbienne.
27. Le produit stérilisé final est-il soumis à une vérification d'équipement distincte pour chaque variété demandée pour l'enregistrement ? Est-il possible de vérifier l'équipement une seule fois et d'autres variétés peuvent être couramment utilisées ? Les données de vérification de l'équipement ne peuvent-elles pas être jointes aux données de vérification de la variété, mais uniquement à des fins d'archivage ?
Réponse : Le produit de stérilisation final n'a pas besoin d'être vérifié séparément pour chaque variété faisant l'objet d'une demande d'enregistrement. Si la variété enregistrée adopte des conditions de stérilisation identiques ou inférieures, la vérification de l'équipement dans des conditions de stérilisation à température plus élevée ne peut être effectuée que ; les données de vérification de l'équipement pour les conditions de stérilisation de la variété doivent également être jointes aux données de vérification de la variété.
28. Le processus de stérilisation d'une forme galénique non-en solution, d'une injection semi-solide ou en poudre peut-il calculer une valeur similaire à F0 ? Pouvez-vous calculer le SAL ? Quelle est la clause spécifique ?
Réponse : Impossible, mais peut calculer le SAL. Reportez-vous à l'arbre décisionnel-de sélection du processus de stérilisation de l'UE.
29. En ce qui concerne le test de remplissage du milieu de culture, qu'il soit vérifié pour la ligne de production ou pour les produits déclarés (chaque produit doit être rempli en trois lots pour vérification), puis-je demander ?
(1) La vérification de la ligne de production peut-elle remplacer le test de remplissage du produit déclaré (variétés similaires) ?
(2) Quel type de milieu voulez-vous, thioglycolate et Martin modifié ?
(3) Trois lots de tests de remplissage sont-ils nécessaires pour différentes spécifications d'emballage lors de l'inspection GMP ?
Réponse : (1) Le test de remplissage simulé du milieu de culture doit être effectué en fonction de différents produits, spécifications d'emballage et formes d'emballage. Par exemple, si le produit est une injection de poudre, le test de remplissage simulé du milieu remplira généralement d'abord le milieu liquide, puis remplira la poudre aseptique du produit simulé (comme la poudre aseptique PEG); en cas d'injection aseptique ou d'injection de poudre lyophilisée-, il suffit de remplir le milieu liquide ; si les spécifications d'emballage sont de 2 ml, 5 ml, 10 ml, alors même si le même produit doit effectuer son propre test de remplissage de simulation de milieu. Si le conditionnement est sous forme de flacons ou d'autres formes (telles que seringue préremplie, ampoule), des tests de remplissage simulés du milieu de culture doivent être effectués respectivement en raison de l'utilisation de différentes lignes de production.
Diane
(1) Dans le travail spécifique, considérant que le test de remplissage de simulation moyen est en fait une vérification systématique de toute la chaîne de production, y compris l'équipement de production, l'environnement et le fonctionnement du personnel, etc., si le test de remplissage de simulation moyen est effectué avec le pire condition, c'est-à-dire que la bouteille est la plus grande, la vitesse de remplissage est la plus lente, le personnel est le plus, le temps est plus long que le temps de production normal, etc., puis le test de remplissage de simulation moyen de chaque produit, chaque spécification peut également être effectuée sans nécessité ; s'il ne s'agit pas de la pire condition, il doit être effectué condition, il doit être effectué en fonction du produit,.
(2) Le milieu à large-spectre est généralement utilisé pour favoriser la croissance des bactéries gram-positives, négatives, des levures et des moisissures, telles que le milieu tryptone de soja, et le milieu anaérobie n'est utilisé que dans des circonstances particulières.
(3) Uniquement au moment de la première vérification, chaque spécification nécessite trois tests de remplissage de simulation moyen réussis consécutifs, suivis de deux fois par an et un lot de tests de remplissage de simulation moyen à chaque fois.
30. Est-il possible d'observer l'effet aseptique du filtre lors du processus de désinfection et d'installation lors du test de remplissage du milieu, après stérilisation du milieu, avant le remplissage, puis filtrage à travers la membrane du filtre ?
R : Le test de remplissage moyen est une enquête sur le degré d'assurance aseptique de toutes les étapes, y compris la filtration aseptique. Il est recommandé de préparer le milieu et de l'utiliser directement dans la filtration aseptique et les processus de remplissage ultérieurs. En pratique, il faut veiller à ce que des particules insolubles n'obstruent pas le filtre.
31. Combien de lots de tests de remplissage moyen sont re-validés deux fois par an ?
R : pour la revalidation annuelle d'un produit, la pratique habituelle est de réaliser deux fois par an des tests de remplissage de milieu, sur chaque lot.
32. Le temps de culture stérile de l'édition 2005 de la Pharmacopée chinoise est passé à 14 jours. Faut-il également prolonger le test de culture à deux températures après la simulation et le remplissage du milieu ?
A: le temps de culture total ne doit pas être inférieur à 14 jours. Elle peut être divisée en deux températures (22,5 degrés et 32,5 degrés) pendant au moins 7 jours, ou une seule température (22,5 degrés) pour la culture directe.
33. Veuillez expliquer quelle méthode statistique est utilisée et comment calculer le tableau.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, où le P est la limite de confiance, le N est le nombre de bouteilles ou de lots simulés, 0,1 % (probabilité de pollution)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), où P est la limite de confiance, N est le nombre de bouteilles ou de lots et 0,1 % (probabilité de pollution)
À la page 259 du livre, il y a un tableau sur la relation entre la quantité de garnissage simulée, la quantité de pollution et la probabilité de pollution dans un garnissage simulé avec une limite de confiance de 95 %.
34. Dans le cinquante-neuvième film à la page 72 du document, il est mentionné que les différences dans les procédures de remplissage de milieu dans les similitudes et les différences dans la vérification du processus des injections de poudre,-poudre lyophilisée les injections et les injections de petit volume sont principalement quoi, comment, où et par où finir ?
Réponse : pour l'injection de poudre aseptique, la forme de remplissage du milieu a une certaine particularité, si vous voulez préparer une poudre aseptique simulée, ajoutez du milieu liquide à la bouteille avec une seringue après l'emballage ; ou divisez séparément la poudre de milieu aseptique, ajoutez de l'eau d'injection stérile avec une seringue après l'achèvement. Cependant, l'objectif est d'étudier le degré de garantie aseptique de l'ensemble du processus d'emballage aseptique.
35. Comment vérifier l'étanchéité des conteneurs ?
R : Des méthodes physiques et microbiologiques sont souvent utilisées pour vérifier l'étanchéité des contenants. La détection physique présente de nombreux avantages, tels qu'une sensibilité élevée, une utilisation pratique, une détection rapide et un faible coût. Pendant la période de validité du produit, des méthodes d'essais physiques peuvent être utilisées pour déterminer si l'intégrité de l'emballage répond aux exigences prescrites. Une raison importante pour les tests d'intégrité des emballages est de s'assurer que les produits aseptiques restent stériles.
Par conséquent, au stade de la recherche et du développement de l'emballage du produit, nous devrions envisager d'utiliser un test d'invasion microbienne ou une méthode de test physique qui a fait ses preuves et est plus efficace que la détection microbienne pour détecter l'intégrité de l'emballage du produit. Cependant, pour le test de stabilité du produit dans la période effective, il est difficile de réaliser le test d'invasion microbienne, il est donc suggéré d'adopter la méthode de détection physique. Le test d'invasion microbienne est un test difficile pour l'intégrité du conteneur de stérilisation final / système d'étanchéité. Lors du test de vérification, prenez le flacon de perfusion ou le flacon de cilline (flacon), remplissez-le avec le milieu et stérilisez le bouchon et le couvercle sur la chaîne de production normale. Ensuite, la surface d'étanchéité du récipient a été immergée dans une solution à haute concentration de bactéries en mouvement, et l'invasion de micro-organismes a été retirée, cultivée et vérifiée pour confirmer l'intégrité du système d'étanchéité du récipient. Dans le même temps, un test de contrôle positif était nécessaire pour confirmer la capacité de croissance du milieu de culture.
36. Lors de l'utilisation de l'immersion microbienne pour la vérification de l'étanchéité des conteneurs, pourquoi retirer le couvercle en aluminium à l'avance, après avoir retiré le couvercle en aluminium, n'y a-t-il qu'un bouchon en caoutchouc, de sorte qu'au cours du test, il y aura une fuite de liquide et affectera les résultats de la vérification ?
A: le retrait du couvercle en aluminium vise à créer une condition plus stricte. Dans la conférence, l'injection de poudre lyophilisée-est prise comme exemple. Habituellement, il y a un vide poussé dans le récipient, ce qui ne causera pas de fuite. Le testeur peut juger si le retrait du capot aluminium est applicable en fonction des caractéristiques de son produit.
37. Dans la validation de la scellabilité, telle que la validation des fûts en aluminium, les résultats ne peuvent pas être observés par une vérification moyenne. Existe-t-il une autre méthode ?
R : pour les conteneurs de matières premières aseptiques, il est recommandé d'essayer des méthodes physiques, telles que l'infiltration de saumure.
38. Quelle est la quantité générale d'échantillonnage par validation de fuite et quelle est la période de revalidation ?
Réponse: peut prendre au moins 10 bouteilles du début, du milieu et de la fin de la ligne de presse-étoupe pour poursuivre le test, la vérification de départ doit enquêter sur la propriété d'étanchéité à différents moments de la période de validité, puis vérifier qu'elle peut être effectuée une fois par an.
39. Il existe des exigences dans les directives de validation pour la vérification de la scellabilité des grands produits de perfusion, mais il n'y a aucune exigence pour les sous--emballages et les produits lyophilisés-. N'y a-t-il pas besoin de vérification de scellabilité ?
A: injection de grand volume, injection de petit volume, injection de poudre doit être la vérification de l'étanchéité du conteneur.
40. Des tests d'étanchéité du récipient sont-ils requis pour toutes les formulations injectables, telles que les ampoules et les flacons de solution saline ?
R : Le test d'étanchéité du récipient doit être effectué dans toutes les formes posologiques d'injection telles que les ampoules et les flacons de solution saline. Cependant, les méthodes utilisées sont différentes. La méthode de test physique est généralement utilisée dans des ampoules, et les méthodes physiques et microbiologiques sont utilisées dans des bouteilles de cillin.