1. Selon les exigences de la chaîne de prise de décision de l'UE-, la méthode de probabilité résiduelle avec F0 supérieur ou égal à 8 peut être sélectionnée si elle ne peut pas atteindre 121 degrés et stériliser en 15 minutes, la question est : si le produit peut atteindre 121 degrés et stériliser en 12 minutes, alors ne choisira-t-il pas 121 degrés et 10 minutes ? De même, s'il peut atteindre 10 minutes, alors 8 minutes ne peuvent pas être autorisées, qui sont toutes F0 supérieures ou égales à 8 ?
Réponse : D'après le modèle mathématique de la destruction microbienne, sous la même pollution initiale, plus la valeur F{{0}} de stérilisation est élevée, plus le niveau d'assurance de la stérilité est élevé. Il est donc évident que pour réduire le risque de micro-organismes résiduels dans le produit, il est logique de choisir au maximum une valeur F0 élevée.
2. Sous condition de qualité stable du produit, il peut atteindre 121 degrés, 8 minutes et 115 degrés, 30 minutes. Quelle condition faut-il privilégier ?
Answer: Regardless of the product's physical and chemical quality stability, theoretically the F{{0}} values reached by these two conditions are almost equal, it doesn't matter which one is preferred. However, in actual production, the heat penetration in the product in the sterilizer, the difference in F0 values actually obtained by products in different parts of the sterilizer, and the difference in F0 between products in different sterilization batches must also be considered. The sterilization process with small difference in heat distribution and small difference in product F0 value should be selected.
3. The sterilization conditions in the application materials are "121 degree , sterilization for 30 minutes". Is this standard?
Answer: "121 degree , sterilize for 30 minutes" itself is not for terminal sterilization, because it is almost impossible to calculate the F0 value in this way. The expression of sterilization conditions can refer to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition appendix two sterilization method 168, 121 degree 15min or 116 degree 40min.
4. Est-il approprié d'utiliser la même méthode de stérilisation pour les injections de 10 ml et 20 ml de la même variété ?
Réponse : Le même type d'injections de 10 ml et 20 ml peut être stérilisé de la même manière, mais un test de pénétration thermique doit être effectué pour déterminer si la pénétration thermique d'échantillons de volumes différents est cohérente, et la méthode de stérilisation doit garantir la stérilité de produits-à grand volume .
5. Lors du choix du processus de stérilisation de la plus haute stérilité, il peut entrer en conflit avec la qualité du produit, comme les substances apparentées et la stabilité., Comment équilibrer cette contradiction ? De plus, les injections de poudre sont commercialisées à l'étranger, est-il nécessaire de mener une étude sur le choix du procédé de stérilisation lors de la demande d'applications nationales ?
Réponse : En fait, lors du processus de sélection du processus de stérilisation, l'étude des changements de qualité de l'échantillon dans différentes conditions de stérilisation doit être effectuée. Le processus de sélection du processus de stérilisation est également un processus d'équilibrage du niveau d'assurance de la stérilité et des indicateurs physiques et chimiques (de la qualité de l'échantillon). Dans le cas de produits ayant des besoins cliniques, la sélection du processus de stérilisation doit être basée sur le plus haut niveau d'assurance de stérilité qu'il peut atteindre. Pour les injections de poudre commercialisées à l'étranger, l'utilisation d'injections de poudre doit également être étudiée lors de la déclaration nationale. Si le médicament principal est effectivement instable à la chaleur et à l'humidité, la même injection de poudre qu'à l'étranger peut être utilisée ; sinon contre la chaleur, Pour l'instabilité de l'eau, une forme galénique avec un haut niveau d'assurance de stérilité doit être choisie en fonction de la nature du médicament principal.
6. Le principe de sélection du procédé de stérilisation terminale est de privilégier F0 supérieur ou égal à 12 au lieu de F0 supérieur ou égal à 8 ; ou F0 supérieur ou égal à 8 est atteint ?
Réponse : veuillez vous référer à la chaîne de décision-de sélection du processus de stérilisation de l'UE.
7. La méthode de probabilité de survie dans la chaîne de prise de décision-préfère-t-elle également la condition de température de 121 degrés ?
Réponse : Pas nécessairement. Elle est déterminée en fonction de la stabilité du produit. Si une température plus élevée et un temps plus court peuvent répondre à la méthode de probabilité de survie, alors une température plus basse et une stérilisation plus longue sont meilleures pour le produit. Si le produit ne peut pas supporter la température élevée de 121 degrés, la température peut être abaissée et s'assurer que la probabilité résiduelle de micro-organismes est inférieure à 10-6.
8. Pour les médicaments thermiquement instables (tels que les protéines, les produits biologiques, etc.), le processus de production aseptique doit être directement vérifié.
Réponse : Pour les médicaments thermiquement instables (tels que les protéines, les produits biologiques, etc.), le processus aseptique doit d'abord être étudié pour vérifier s'il faut utiliser une filtration stérile plus un processus de production aseptique ou un processus d'assemblage aseptique ; Vérifiez ensuite le processus.
9. La vérification des différents paramètres spécifiés dans la spécification complète du procédé du produit a-t-elle été formée avant la demande d'enregistrement du produit ?
Answer: The drug registration management measures stipulate that after the applicant has applied for the "drug registration application form", the applicant will be notified to apply for on-site inspection to the drug certification management center if the applicant meets the requirements after the drug evaluation center reviews. The purpose of the on-site inspection is to confirm the feasibility of the production process, a batch of samples shall be taken at the same time, and the production of the samples shall meet the requirements of GMP. Thus when applying for product registration, you should have sufficient knowledge of the process used for the production of officially marketed products. This understanding is based on the entire process of product and process development, expansion, equipment and system verification, and verification batch production. The purpose of the verification batch is to prove that the process can always produce qualified products within the specified process parameters. Therefore, before proceeding with the verification batch, you should fully understand and be able to control various key variable factors in the process.
10. When verifying the sterilization process, a calibrated probe is generally placed next to the sterilizer control probe. What are the requirements for the temperature difference between the two? Should we follow the proofing standard and only allow a deviation of ±0.5 degree ?
Réponse : D'une manière générale :
① The independent recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer should complete sufficient verification data, and then correct the existing deviation;
② The accuracy of the temperature measuring probe used for verification should be better than the recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer;
③One of the functions of the verification itself is to correct the monitoring probe and recording probe that come with the sterilizer to achieve a more accurate temperature value during normal use. At present, there is no such saying that "only allow a deviation of ±0.5 degree ".
Lance
11. Dans la même ligne de production d'injection de grand volume, s'il y a un stérilisateur qui doit stériliser des produits de plusieurs spécifications (telles que 250 ml, 100 ml) et des produits avec différents paramètres de stérilisation (tels que différentes températures et durées de stérilisation), alors comment concevoir la vérification de la distribution et de la pénétration de la chaleur pendant le processus de validation et de revalidation ? Les spécifications et les conditions de stérilisation sont-elles validées individuellement ?
Réponse : D'une manière générale, diverses spécifications et diverses conditions de stérilisation doivent être vérifiées séparément. La stérilisation de charges mixtes de spécifications différentes n'est pas recommandée à moins que de nombreuses informations pertinentes puissent être identifiées.
12. Lors du processus de vérification ou de revérification du stérilisateur à chaleur humide, lors de la vérification de la distribution et de la pénétration de la chaleur, si 12 ou 16 thermocouples sont installés dans l'armoire pour les tests de température, le point froid trouvé peut être différent dans les trois vérifications, ce qui doit être fait si cette situation se produit?
Answer: Generally speaking, the cold point of no-load heat distribution should be around a certain location, otherwise it may be caused by equipment, pressure, incomplete air replacement, steam quality and other reasons. For loading thermal penetration, the cold point of the large volume injection (LVP, >100 ml) est situé au centre géométrique du produit et le long de l'axe vertical au bas du produit, mais une validation est requise. L'emplacement du point froid n'est pas typique pour les injections de petit volume car la solution chauffe à peu près au même rythme comme stérilisateur.
En outre, l'orientation du conteneur affecte également l'emplacement du point froid, et lorsque le conteneur est tourné ou retourné, il peut n'y avoir aucun point froid perceptible. Si le chargement est constant, la capacité est la même, il n'y a pas de barrière de pénétration de vapeur, etc., et que le point froid ne peut toujours pas réapparaître, il convient de vérifier l'éventuelle incertitude concernant l'équipement, le processus, la pression, la qualité de la vapeur, etc.
13. Quelle est la différence entre la distribution de chaleur à pleine charge et la distribution de chaleur à vide-en termes d'effet de stérilisation ?
Answer: Both tests measured the temperature distribution in the sterilization chamber, but they did not reflect the temperature and thermal benefit in the product, so they could not directly reflect the sterilization effect of the product.But what's going on in the chamber obviously affects what's going on inside the product.In the verification process, heat distribution tests of no-load, full-load and product heat penetration were carried out successively.The main purpose of such tests is to reveal as much objective information as possible with as few tests as possible.The results of the previous experiment provide information for the later experiment.
14. Le test de répartition de la chaleur à pleine charge est-il effectué avec une bouteille vide ou avec une bouteille d'infusion contenant du WFI ?
Réponse : Les tests de répartition de la chaleur à pleine charge sont effectués avec des échantillons simulés.
15. Si le mode de chargement dans la vérification est à demi-charge ou à pleine charge, doit-il être vérifié s'il se situe entre la pleine charge et la demi-charge dans la production future ?
Réponse : Pour les chargements entre pleine charge et demi-charge, il est recommandé d'utiliser une simulation de remplissage de produit pour atteindre la pleine charge afin de s'assurer que le mode de chargement à la production est cohérent avec celui à la validation.
16. Comment faire le test de pénétration de chaleur ?
Answer: The purpose of the heat penetration test is to determine the "coldest point" in the sterilization chamber loading, and to confirm that the point has obtained sufficient asepsis guarantee value in the predetermined sterilization procedure, that is, the residual amount of bacteria Less than or equal to 10-6 and the difference between the temperature of each detection point and the average temperature in the sterilization chamber Less than or equal to 2.5 degree .Verification should be done for changes in operation that may affect the sterilization effect and confirm the operation method.For example, when a stainless steel cover is added to each sterilization tray, the heating time inside the actual product (solution) is 2 minutes later than that without a cover, so add 2 minutes to the sterilization procedure setting.The placement of the thermocouple is consistent with the full load heat distribution test protocol and the standard thermocouple is placed in the center of the sterilization solution.
17, Quel est le concept d'un échantillon simulé dans un test de pénétration de la chaleur, se référant à un petit échantillon de lot en laboratoire ?
Réponse : Les échantillons simulés dans le test de pénétration thermique se réfèrent aux échantillons ayant les mêmes performances de pénétration thermique que les échantillons réels, et non aux échantillons de laboratoire en petits lots.
18, Le type d'indicateur biologique pour le test de provocation microbienne doit-il être sélectionné en fonction de la variété ? Comment choisir?
Réponse : Le type et la sélection du bioindicateur pour le test de provocation microbienne peuvent se référer à l'édition 2005 de la pharmacopée chinoise de la deuxième partie de l'annexe 169 méthode de stérilisation.
19,Méthode de détermination du niveau de contamination microbienne avant stérilisation ?
Réponse : La filtration sur membrane est la méthode la plus courante. Il doit être vérifié avant utilisation.
20, le résultat du test de limite microbienne du produit est de 0 UFC, et aucun micro-organisme résistant à la chaleur - n'a été trouvé. Par conséquent, le bacillus subtilis avec une valeur D légèrement inférieure peut-il être utilisé comme indicateur biologique pour la vérification dans le processus de vérification ?
Réponse 1). Il n'y avait pas de relation causale entre les résultats du test de limite microbienne et le choix de Bacillus subtilis avec une valeur D légèrement inférieure comme indicateur biologique.
2). According to the questioner's question, it can be considered that the method of survival probability sterilization is used.For survival probability method of sterilization process to test the survival probability can choose biological indicator, and simply because of the product or packaging itself cannot bear too much killing, and choose to compare the strict process control, and the initial bacteria amount control products, or combined with aseptic filtration process, and so on, and then select the biological indicator sensitivity test, measure the average content of bacteria N0, for not less than 4 gradient bacteria quantity, batch, quantity of the product enough before and after sterilization of microbial limit test (if necessary, also want to test with different sterilization time), to find and get greater than the decline in six logarithmic grades of state parameter, Under the condition that the value of F0 is between 8 to 12, the value of D can be calculated.